Homme d’écriture d’abord, en tant que journaliste pour le journal Le Monde, puis chroniqueur dans les revues Vu de Gauche et Fluide Glacial, il invente les Guignols de l’Info sur Canal+, en 1990 avec Benoît Delépine et Jean- Marie Gourio. Il est à l’origine de scénarios cultes tels que « la boîte à coucou » de Johnny. Ayant un véritable don pour l’écriture humoristique et animé par un réel désir de partage, il soutient et met en scène nombre d’amis et de collaborateurs, parmi lesquels Pierre Palmade, Jean-Marie Bigard, Jean-Jacques Vanier, Guy Carlier, Chantal Ladesou, Arnaud Tsamère, Vincent Dedienne, l’Ensemble de Trompettes de Lyon, le New Lyric Boys Band, et bien d’autres. Il imagine l’émission Ardimat pour son ami Thierry Ardisson, forme un duo avec Edouard Baer pour la présentation du happening théâtral Le Grand Mezze joué au Théâtre du Rond Point, ou encore s’invite au Royaume de Kaamelott d’Alexandre Astier sur M6. Il publie J’ai réfléchi pour vous, un recueil de chroniques chez Glénat, puis, plus récemment, Les grands mots du Professeur Rollin et Les Belles Lettres du Professeur Rollin chez Plon, Pierre Desproges est vivant chez Point Seuil, Colères chez Stock, Les dictées loufoques du Pr Rollin puis Epîtres, avec Arnaud Tsamère et Arnaud Joyet, chez La Martinière.
Homme de radio également, il débute sur France Inter avec ses chroniques quotidiennes chez Brigitte Vincent ou dans Curriculum Vite Fait aux côtés de Serge Fournel. Il anime par la suite les Matinales d’Europe 2 comme chroniqueur. De retour à Radio France, il crée en 2003 L’oeil du Larynx sur France Culture, où il reste pendant 6 saisons. En 2014, il présente une chronique dans la matinale de France Inter, chaque mardi à 8h55. Il est désormais « sociétaire » des Grosses Têtes, sur RTL, et accompagne périodiquement Edouard Baer dans la Matinale de Nova.
Homme de spectacle surtout, il acquiert une véritable notoriété grâce à la série télévisée Palace dont il est co-auteur, série réalisée par Jean-Michel Ribes au sein de laquelle il créé son personnage, le Professeur Rollin qui le suivra tout au long de sa carrière, notamment dans Le Professeur Rollin a encore quelque chose à dire, ou sur France 5 avec, entre autres, Les Contes de Noël et du Nouvel An. Il interprète également sur scène les textes de l’humoriste québécois Pierre Légaré, dans Seul. En 2005, il imagine, à ses initiales, les « FMR », une série de 10 créations inédites, au théâtre l’Européen, seul ou accompagné (Ramzy, Clémentine Célarié, etc.). Le 5 mars 2009 à l’Olympia, il revient avec son spectacle mythique Colères, co-écrit et mis en scène par Joël Dragutin. Et pour notre plus grand plaisir, il revient sur scène en incarnant son personnage culte avec Le Professeur Rollin  se rebiffe  écrit par Joël Dragutin et Vincent Dedienne, et mis en scène par ce dernier, à Paris au Théâtre de l’Européen en 2015 puis au Théâtre Michel jusqu’au 2 janvier 2016. Et plus récemment la version actualisée Le Professeur Rollin se re-rebiffe à l’Européen depuis le 10 novembre 2016.  
Au cinéma, on le voit également à l’affiche des Clefs de bagnole de Laurent Baffie, Combien tu m’aimes de Bertrand Blier, Fauteuils d’Orchestre de Danièle Thomson, A quoi bon d’Edouard Baer, Les Nuits d’été de Mario Fanfani, Tamara d’Alexandre Castagnetti.